Farmacoterapia de hipercolesterolemia y la dislipidemia
Terapia medicamentosa para las dislipidemias
Objetivo: Identificar las estrategias de farmacoterapia para el manejo de la hipercolesterolemia y la dislipidemia, con el objetivo de reducir los niveles de lípidos en sangre, prevenir complicaciones cardiovasculares, mejorar la salud cardiovascular general y la calidad de vida.
Video explicando la Dislipidemia: https://www.youtube.com/watch?v=w5L-fW4XsKw
La dislipidemia constituye una causa fundamental de las ASCVD, tales como CHD, enfermedad cerebrovascular isquémica y enfermedad vascular periférica. Las enfermedades cardiovasculares representan la causa número uno de muerte entre los adultos en muchas naciones desarrolladas.
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| Fuente: https://x.com/Salud_en_casa1/status/973379900584361984 |
- Inhibidores de la reductasa HMG-CoA (estatinas).
- Resinas secuestradoras de ácidos biliares.
- Ácido nicotínico (niacina).
- Derivados de ácido fíbrico (fibratos).
- Inhibidor de la absorción de colesterol (ezetimiba).
- Ésteres etílicos de ácido graso omega-3 (aceite de pescado).
- Inhibidores de PCSK9.
- Inhibidor de MTP (lomitapida).
- Inhibidor de la síntesis de la apolipoproteína B-100 (mipomersen).
Metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas
Las lipoproteínas son ensamblajes macromoleculares que contienen lípidos y proteínas. Los componentes lípidos incluyen colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos. Los componentes de proteína, conocidos como apolipoproteínas o apoproteínas, proporcionan estabilidad estructural a las lipoproteínas y, además, pueden funcionar como ligandos en la interacción lipoproteína/receptor o como cofactores en los procesos enzimáticos reguladores del metabolismo de la lipoproteína.
Quilomicrones
Video explicando Lipoproteinas y Quilomicornes: https://www.youtube.com/watch?v=3qbZwjH_nac
Los quilomicrones son sintetizados a partir de los ácidos grasos de los triglicéridos de la dieta y el colesterol absorbido por las células epiteliales del intestino delgado. Los quilomicrones son las lipoproteínas plasmáticas más grandes y las de densidad más baja.
Remanentes de quilomicrones
Con posterioridad a la
eliminación mediada por LPL de la mayor parte de los triglicéridos de la dieta,
los remanentes de quilomicrones, conjuntamente con todo el colesterol de la
dieta, se desprenden de la superficie capilar y en unos pocos minutos son
eliminados de la circulación por el hígado.
Las VLDL son producidas en el
hígado cuando la producción de triglicéridos es estimulada por un incremento
del flujo de ácidos grasos libres o por un aumento de síntesis de novo de
ácidos grasos por el hígado. Las apo B-100, apo E y apo C-I, C-II y C-III son
sintetizadas constitutivamente por el hígado e incorporadas a las VLDL
Lipoproteínas de baja densidad
Virtualmente, todas las
partículas de LDL presentes en la circulación se derivan de la VLDL. Las
partículas de LDL tienen una t1/2 de 1.5–2 días. En los sujetos sin
hipertrigliceridemia, las dos terceras partes del colesterol plasmático se
encuentran en la LDL.
La eliminación de LDL del plasma
está mediada, básicamente, por los receptores de LDL (la apo B-100 une la LDL a
su receptor); un componente pequeño es mediado por mecanismos de eliminación
independientes de receptores. La causa más frecuente de la hipercolesterolemia
autosómica dominante involucra las mutaciones del gen receptor de LDL.
Lipoproteínas de densidad alta
Las HDL son lipoproteínas
protectoras que disminuyen el riesgo de CHD y, por tanto, es deseable contar
con niveles altos de HDL. Este efecto protector puede ser el resultado de la
participación de la HDL en el transporte reverso de colesterol, proceso
mediante el cual se adquiere el exceso de colesterol de las células y se
transfiere al hígado para su excreción.
Lipoproteína (a) La lipoproteína (a) [Lp(a)] está compuesta por una partícula de LDL que contiene una segunda apoproteína, apo(a), además de la apo B-100. La apo(a) de la Lp(a) está relacionada estructuralmente con el plasminógeno y parece ser aterogénica.
Evaluación del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica
La terapia de las dislipidemias
se basa en reducir el riesgo de ocurrencia de episodios cardiovasculares
ateroscleróticos fatales y no fatales, incluidos el infarto del miocardio y el
derrame cerebral.
La prevención primaria involucra el manejo de los factores de riesgo para prevenir la ocurrencia del primer episodio de ASCVD. La prevención secundaria está dirigida a pacientes que han tenido un episodio previo de ASCVD (infarto del miocardio, derrame o revascularización) y cuyos factores de riesgo tienen que ser tratados de forma agresiva.
Terapia medicamentosa con estatina
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| Fuente e información sobre la Estatina : https://www.aarp.org/espanol/salud/enfermedades-y-tratamientos/info-2021/mitos-sobre-las-estatinas.html |
Las estatinas ejercen su efecto
principal —reducción de los niveles de LDL— a través de una región similar al
ácido mevalónico que inhibe de forma competitiva la HMG-CoA reductasa. Al reducir
la conversión de HMGCoA a mevalonato, las estatinas inhiben un paso temprano y
limitante de la biosíntesis del colesterol. Las estatinas afectan los niveles
de colesterol en sangre, al inhibir la síntesis del colesterol hepático, dando
como resultado un incremento en la expresión del gen del receptor de LDL.
ADME
Después de la administración oral, la absorción intestinal de las estatinas es variable (30–85%). Todas las estatinas, excepto la simvastatina y la lovastatina, son administradas en forma de ácido β-hidroxilo, que es la forma que inhibe la reductasa HMG-CoA. La simvastatina y la lovastatina son administradas como lactonas inactivas que han de ser transformadas en el hígado en sus respectivos ácidos β-hidroxilo, ácido de simvastatina y ácido de lovastatina.
Efectos terapéuticos
Reducción de triglicéridos por
estatinas Los niveles de triglicéridos superiores a 250 mg/dL se reducen
sustancialmente con las estatinas, y la reducción porcentual lograda es similar
a la reducción porcentual en LDL-C.
Efectos de las estatinas sobre
los niveles de HDL-C
La mayor parte de los estudios de
pacientes tratados con estatinas ha excluido de manera sistemática a los
pacientes con niveles de HDL-C b.
Efectos de las estatinas sobre
los niveles de LDL-C
La relación dosis-respuesta para
todas las estatinas pone de manifiesto que la eficacia de la disminución de la
LDL-C constituye un logaritmo lineal; la LDL-C se reduce aproximadamente un 6%
(del valor base) con cada duplicación de la dosis.
Efectos adversos e interacciones medicamentosas.
Hepatotoxicidad
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| Fuente:http://www.habanaradio.cu/salud/hepatotoxicidad-por-medicamentos/ |
Miopatía
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| Fuente: https://clinicahispanaairline.com/que-es-una-miopatia/ |
Las estatinas, especialmente en
dosis más altas, pueden incrementar ligeramente el riesgo de desarrollo de
diabetes.
Terapias con fármacos sin estatinas
Los niveles altos de triglicéridos
constituyen un factor importante de riesgo de pancreatitis. Se recomienda el
tratamiento con agentes que reduzcan los niveles de triglicéridos de forma más
eficaz (fibrato o aceite de pescado) en pacientes con triglicéridos muy altos
(>1 000 mg/dL) para reducir el riesgo de pancreatitis. Estas terapias pueden
ser utilizadas adicionalmente al tratamiento con estatinas, si el paciente
tiene factores de riesgo de ASCVD que lo convierten en un candidato apropiado
para la terapia con estatina.
Secuestradores del ácido biliar
Colestiramina, colestipol,
colesevelam
La colestiramina y el colestipol,
secuestradores del ácido biliar, están entre los fármacos hipolipidémicos más
antiguos y, probablemente, sean lo más seguros, ya que no se absorben en el
intestino. Se recomienda también el uso de estas resinas en pacientes entre
11-20 años de edad.
Mecanismo de acción.
Los secuestradores de ácido
biliar tienen cargas positivas altas y se fusionan con los ácidos biliares de
carga negativa. Debido a su gran tamaño, las resinas no son absorbidas y los
ácidos biliares adheridos se excretan en las heces. Dado que normalmente más de
95% de los ácidos biliares son reabsorbidos, la interrupción de este proceso
merma el contenido de ácidos biliares y se incrementa la síntesis de ácido
biliar hepático.
Efectos adversos e interacciones
con otros medicamentos.
Por lo general, las resinas son
seguras, ya que no son absorbidas por el sistema, y como se administran en
forma de sales de cloruro, raras veces se reportan casos de acidosis
hiperclorémica. La colestiramina y el colestipol están contraindicados en casos
de pacientes con hipertrigliceridemia, ya que estas resinas aumentan los
niveles de triglicéridos. El colesevelam es menos propenso a causar dispepsia,
distensión del abdomen y constipación que el colestipol.
Niacina (ácido nicotínico)
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| Fuente: https://www.biencomer.com.mx/vitaminas-1/2015/12/2/b3-o-niacina |
Mecanismo de acción
En el tejido adiposo, la niacina
inhibe la lipólisis de triglicéridos mediante la HSL y, por consiguiente,
reduce el transporte de ácidos grasos libres al hígado y disminuye la síntesis
de los triglicéridos hepáticos. La niacina puede ejercer sus efectos sobre la
lipólisis, estimulando un receptor acoplado a proteína G (GPR109A) que se
acopla a Gi e inhibe la producción de AMP cíclico en los adipocitos.
ADME
Las dosis de niacina regular
(cristalina) empleadas en el tratamiento de la dislipidemia son absorbidas casi
completamente y las concentraciones pico en plasma (hasta 0.24 mmol) se
alcanzan en 30-60 min.
Uso terapéutico
La niacina se indica para el tratamiento de la hipertrigliceridemia y LDL-C alta. Por lo común, se encuentra disponible en dos formas. La niacina cristalina (liberación inmediata o regular) se refiere a las tabletas de niacina que se disuelven rápidamente después de ser ingeridas.
Reacciones adversas
Dos de las reacciones secundarias de la niacina, el enrojecimiento y la dispepsia. Entre las reacciones cutáneas están el enrojecimiento y el prurito de la cara y el tronco superior, la erupción cutánea y la acantosis nigricans.
Derivados de ácido fíbrico.
Mecanismo de acción
No se conoce con certeza los mecanismos mediante los cuales los fibratos reducen los niveles de lipoproteína o aumentan los niveles de HDL.
ADME
Los fibratos se absorben rápida y eficientemente (>90%) cuando se administran con las comidas, pero cuando se toman con el estómago vacío, la eficiencia es menor. Los picos de concentraciones en plasma se alcanzan en 1-4 h. Más de 95% de estos medicamentos en plasma se unen a proteínas, casi exclusivamente a la albúmina. La t1/2 de los fibratos varía de 1.1 (gemfibrozilo) a 20 h (fenofibrato).
Uso terapéutico
El gemfibrozilo se administra
generalmente como una dosis de 600 mg dos veces al día, tomada 30 min antes del
desayuno y de la cena. El fenofibrato se puede adquirir en tabletas de 48 y 145
mg o en cápsulas de 67, 134 y 200 mg. Los fibratos son el fármaco de elección
para el tratamiento de sujetos hiperlipidémicos con hiperlipoproteinemia tipo
III, así como de individuos con hipertrigliceridemia (triglicéridos >1 000
mg/dL), que corren riesgo de pancreatitis.
Reacciones adversas e
interacciones medicamentosas
Los fibratos generalmente se
toleran bien. Las reacciones GI adversas se presentan en un 5% de los
pacientes. El salpullido, urticaria, pérdida del cabello, mialgia, fatiga,
cefalea, impotencia y anemia son reacciones poco frecuentes.
Inhibidor de la absorción de colesterol
Ezetimiba
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| Fuente: https://drogassys.com/producto/46799 |
Mecanismo de acción
La ezetimiba impide la absorción
del colesterol luminal por parte de los enterocitos del yeyuno, al inhibir la
proteína de transportación NPC1L1. En los humanos, la ezetimiba reduce la
absorción de colesterol en un 54%, precipitando un incremento compensatorio de
la síntesis de colesterol, que puede impedirse con un inhibidor de la síntesis
de colesterol.
ADME
Ezetimiba es altamente insoluble
en agua, lo que impide el estudio de su biodisponibilidad. Después de la
ingestión, es glucuronidado en el epitelio intestinal y absorbido, pasando a la
recirculación enterohepática. Según estudios de farmacocinética, cerca de 70%
es eliminado en las heces y casi 10% en la orina.
Uso terapéutico
La ezetimiba está disponible en
tabletas de 10 mg que pueden tomarse en cualquier momento del día, con o sin
comidas. Puede tomarse en combinación con otros fármacos hipolipemiantes,
excepto con los secuestradores del ácido biliar que impiden su absorción.
Reacciones adversas e
interacciones medicamentosas
En los pacientes tratados con ezetimiba no se
han observado reacciones adversas específicas, a no ser las reacciones
alérgicas raras. Como todas las estatinas están contraindicadas para las
mujeres gestantes y lactantes, los productos combinados que contengan ezetimiba
y estatina no deben utilizarse en mujeres en edad fértil en ausencia de
anticoncepción.
Ésteres etílicos del ácido graso
omega-3
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| Fuente: https://es.intelligentlabs.org/diferencia-entre-aceite-de-pescado-omega-3-triglicerido-y-ester-etilico/ |
Mecanismo de acción
Los ácidos grasos omega-3, comúnmente conocidos como ésteres etílicos EPA y DHA, reducen los triglicéridos de VLDL y se utilizan como suplementos de la dieta para tratar pacientes adultos con hipertrigliceridemia grave.
ADME
El intestino delgado absorbe EPA
y DHA, que son oxidados principalmente en el hígado, de manera similar a los
ácidos grasos derivados de las fuentes dietéticas. La t1/2 de eliminación es de
50-80 h aproximadamente.
Uso terapéutico
El aceite de pescado y otros
productos que contienen ácidos grasos omega-3 se encuentran entre los
suplementos nutricionales, herbales y vitamínicos OTC que con más frecuencia
son adquiridos anualmente por los consumidores.
Reacciones adversas e
interacciones medicamentosas
Algunas de las reacciones
adversas son artralgias, náuseas, eructo de pescado, dispepsia y aumento de
LDL. Se debe monitorizar a los pacientes que toman anticoagulantes, ya que los
ácidos grasos omega-3 pueden prolongar el tiempo de sangramiento.
Inhibidores de PCSK9
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| Fuente:https://www.researchgate.net/figure/Mechanism-action-of-anti-PCSK9-monoclonal-antibody-mAb-and-statins-Anti-PCSK9-mAb_fig4_340964598 |
Explicando los Inhibidores de PCSK9: http://www.scielo.edu.uy/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1688-04202019000300356
Mecanismo de acción.
La proproteína convertasa
subtilisina/kexina tipo 9 es una proteasa que se une al receptor de LDL en la
superficie de los hepatocitos y potencia la degradación lisosómica del receptor
de LDL, dando como resultado una mayor concentración de LDL en plasma. Las
mutaciones de pérdida de función de PCSK9 están asociadas con la reducción de
LDL y la disminución del riesgo de ASCVD.
ADME
Los inhibidores de PCSK9 se
administran en forma de inyección subcutánea, ya sea cada 2 semanas o una vez
al mes, según la dosis y las indicaciones. El evolocumab se administra como
inyección de 140 mg cada 2 semanas o de 420 mg una vez al mes. Para hoFH, el
evolocumab (420 mg) se administra una vez al mes o cada 2 semanas, y el
alirocumab (75 mg o 150 mg) se administra cada 2 semanas.
Usos terapéuticos
Los efectos de los inhibidores de
PCSK9 complementan a los de las estatinas. Mientras las estatinas impiden la
producción de colesterol y estimulan la producción de receptores de LDL, los
inhibidores de PCSK9 facilitan la disponibilidad de más receptores de LDL en la
superficie de las células del hígado.
Reacciones adversas e
interacciones medicamentosas
Riesgo de efectos neurocognitivos,
un ligero aumento en el riesgo de infecciones, incluyendo la nasofaringitis,
infecciones del tracto urinario o infecciones respiratorias superiores. El
efecto adverso más frecuente es la reacción en el sitio de la inyección, aunque
ésta se presenta en menos de 10% de los pacientes.
Inhibidor de la transferencia de triglicéridos microsomales
Lomitapida
Mecanismo de acción. El mesilato
de lomitapida es la primera droga que actúa inhibiendo la MTP, que es esencial
para la formación de VLDL.
ADME. La lomitapida se administra
con agua y sin alimentos (o al menos 2 h después de la cena), porque la
administración con comida puede aumentar el riesgo de reacciones GI adversas.
Es metabolizada por CYP3A4 y está contraindicada con los inhibidores de CYP3A4.
Usos terapéuticos. La lomitapida
está aprobada por la FDA como complemento a la dieta para reducir LDL-C,
colesterol total, apo B y lipoproteínas sin HDL-C, en pacientes con hoFH. La
lomitapida reduce la LDL hasta en un 50% y debe usarse en combinación con la
terapia de estatina de mayor tolerancia.
Reacciones adversas e
interacciones medicamentosas. Las reacciones adversas reportadas comúnmente
incluyen diarrea significativa, vómito y dolor abdominal en la mayoría de los
pacientes.
Inhibidor de la síntesis de apolipoproteína B-100
Mipomersen
Mecanismo de acción. Mipomersen
es el primer inhibidor oligonucleótido antisentido de la síntesis de apo B-100.
Se une al mRNA de apo B-100 en una secuencia específica, lo que da lugar a la
degradación o alteración del mRNA de apo B-100 y, por tanto, reduce la
expresión de la proteína apo B-100.
ADME. La dosis recomendada es de
1 mL de una solución de 200 mg/ mL, inyectada subcutáneamente una vez a la
semana. Es metabolizado por las endonucleasas en los tejidos para formar
oligonucleótidos cortos que quedan disponibles para ser metabolizados
nuevamente por las exonucleasas. La t1/2 es 1-2 meses.
Uso terapéutico. Mipomersen fue
aprobado en 2013 por la FDA como suplemento de las medicaciones reductoras de
los lípidos y la dieta en pacientes con hoFH. Sin embargo, dado su perfil de
reacciones adversas, no fue aprobado en otras regiones, incluida Europa.
Reacciones adversas e
interacciones medicamentosas. Las reacciones en el sitio de la inyección son
frecuentes (80%) e incluyen eritema, dolor, escozor y hematoma. Otras
reacciones adversas frecuentes son síntomas parecidos a la gripe (30%), fatiga
y cefalea (15%).
Muy interesante, ahora se que las estatinas ejercen su efecto principal en la reducción de los niveles de LDL, excelente información.
ResponderEliminarQue interesante la reducción de los niveles de LDL
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ResponderEliminarLa farmacoterapia para la hipercolesterolemia y la dislipidemia es un campo crucial en la medicina cardiovascular, ya que el control de los niveles de lípidos en sangre es fundamental para la prevención de enfermedades cardiovasculares. Es muy interesantes conocer acerca de los fármacos que se utilizan para su tratamiento, su mecanismo de acción y sobre todo sus efectos adversos y contraindicaciones.