Antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos; farmacoterapia de la gota parte I y II

Farmacoterapia de inflamación, fiebre, dolor y gota Parte I y II

Objetivo: comprender el uso de antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos para el tratamiento eficaz del dolor, la inflamación y la fiebre, así como la farmacoterapia específica para el manejo de la gota. 

Fuente: https://www.imske.com/unidades/reumatologia/gota/

Inflamación, dolor y fiebre

Inflamación

Video explicando sobre la fisiologia de la inflamación: https://www.youtube.com/watch?v=-EV7tlVX8Vk

El proceso inflamatorio es la respuesta protectora del sistema inmune a un estímulo perjudicial. Puede ser provocada por agentes nocivos, infecciones y lesiones físicas, que liberan moléculas asociadas a daños y patógenos que se reconocen por células encargadas de la vigilancia inmune. La capacidad de organizar una respuesta inflamatoria es esencial para la supervivencia frente a patógenos y lesiones ambientales,

La respuesta inflamatoria se caracteriza mecánicamente por: 

• Vasodilatación local transitoria y aumento de la permeabilidad capilar.
• Infiltración de leucocitos y células fagocíticas. 
• Resolución con o sin degeneración tisular y fibrosis

Dolor

Los nociceptores, las terminaciones periféricas de fibras aferentes primarias que detectan dolor, pueden activarse por varios estímulos, como calor, ácidos o presión. Los mediadores inflamatorios liberados desde las células no neuronales durante la lesión del tejido aumentan la sensibilidad de los nociceptores y potencian la percepción del dolor.

Fiebre

El hipotálamo regula el punto de equilibrio en el que se mantiene la temperatura corporal. Este punto de equilibrio está elevado en fiebre, lo que refleja una infección o como resultado del daño del tejido, inflamación, rechazo del injerto o malignidad.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos

El ácido acetilsalicílico (ASA) es un inhibidor no competitivo e irreversible porque acetila las isozimas en el canal de unión al AA. El acetaminofén, que es antipirético y analgésico pero en gran parte desprovisto de actividad antiinflamatoria, actúa como un inhibidor reversible no competitivo mediante la reducción del sitio de peróxido de las enzimas.

Mecanismo de acción

Inhibición de la ciclooxigenasa Los principales efectos terapéuticos de los NSAID derivan de su capacidad para inhibir la producción de PG. La primera enzima en la ruta sintética de la PG es la COX, también conocida como PG G/H sintasa. Esta enzima convierte AA en los intermediarios inestables PGG2 y PGH2 y conduce a la producción de los prostanoides, TxA2 y una variedad de PG.

Inhibición irreversible de la ciclooxigenasa por el ácido acetilsalicílico

El ácido acetilsalicílico acetila covalentemente las subunidades catalísticas de los dímeros de la COX-1 y de la COX-2, que inhiben irreversiblemente la actividad de la COX. Ésta es una importante distinción de todos los demás NSAID porque la duración de los efectos del ácido acetilsalicílico se relaciona con la tasa de rotación de COX en diferentes objetivos histícos.

Inhibición selectiva de la ciclooxigenasa 2

El uso crónico de los NSAID está limitado por su poca tolerancia GI. Los inhibidores selectivos de COX-2 se desarrollaron para proporcionar una eficacia similar a los tradicionales NSAID con mejor tolerancia GI.

ADME.

Absorción. Los NSAID se absorben muy rápido después de la ingestión oral, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de las 2-3 h.

Distribución. La mayoría de los NSAID están extensamente unidos a las proteínas sanguíneas (95-99%), por lo general albúmina. Las condiciones que alteran las concentraciones de las proteínas sanguíneas pueden dar como resultado una mayor fracción de fármaco libre con efectos potenciales tóxicos.

Metabolismo y excreción. La biotransformación hepática y la excreción renal son las principales vías de metabolismo y eliminación de la mayoría de los NSAID. La t1/2 plasmática varía de manera considerable entre estos fármacos.

Usos terapéuticos

• Inflamación
• Dolor
• Fiebre
• Sistema circulatorio fetal
• Cardioprotección

Otros usos clínicos

• Mastocitosis sistémica.
• Tolerabilidad a la niacina
• Síndrome de Bartter
• Quimioprevención del cáncer

Efectos adversos de la terapia con NSAID

Propiedades específicas de los NSAID individuales

Ácido acetilsalicílico y otros salicilatos

Los salicilatos incluyen ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfalazina, balsalazida, trisalicilato de colina y magnesio (fármaco comercializado, el silicato de magnesio, mesalamina y salicilamina, etc.

Mecanismo de acción

El ácido salicílico también puede suprimir la regulación inflamatoria de la COX-2 al interferir con la unión del factor de transcripción al promotor de COX-2

ADME.

• Absorción. Los salicilatos ingeridos por vía oral se absorben muy rápido, partiendo del estómago, pero sobre todo de la parte superior del intestino delgado. El nivel plasmático máximo se alcanza alrededor de 1 h.
• Distribución. Después de la absorción, los salicilatos se distribuyen a lo largo de la mayoría de los tejidos corporales y fluidos transcelulares, principalmente por procesos de pH dependiente. Los salicilatos se transportan de forma activa fuera del CSF a través del plexo coroideo.
• Metabolismo y excreción. El ácido acetilsalicílico se desacetiliza muy rápido para formar ácido salicílico por hidrólisis espontánea o esterasas situadas en la pared intestinal, las células rojas de la sangre y el hígado.

Usos terapéuticos.

• Usos sistémicos. Las dosis analgésicas y antipiréticas del ácido acetilsalicílico para adultos es 325-1 000 mg por vía oral cada 4-6 h. 
• Usos locales. La mesalamina (ácido aminosalicílico-5) es un salicilato que se utiliza por sus efectos locales en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. 

Efectos adversos y toxicidad.

• Respiración.  aumentan el consumo de O2 y la producción de CO2.
• Equilibrio acidoábasico y electrolítico y efectos renales.  cambios de básico y el patrón de electrolitos.
• Efectos cardiovasculares.  A dosis terapéuticas elevadas (≥3 g diarios), la retención de sal y agua puede conducir a un aumento (≤20%) en el volumen plasmático circulante y a una disminución del hematócrito.
• Efectos GI.  Puede causar malestar epigástrico, ardor de estómago, dispepsia, náuseas y vómitos.
• Efectos hepáticos. Los salicilatos pueden causar daño hepático. 
• Intoxicación por salicilato. El envenenamiento o intoxicación grave por slicilato es más frecuente en niños y algunas veces es fatal. Los efectos sobre el CNS, la hiperpnea intensa y la hiperpirexia son síntomas prominentes.

Paracetamol

El paracetamol (N-acetil-p-aminofenol) es el metabolito activo de la fenacetina.

Fuente: https://www.ladespensadedonjuan.com.sv/s-paracetamol-mk-100-tabletas-750mg/p

Mecanismo de acción. El paracetamol tiene efectos analgésicos y antipiréticos similares a los del ácido acetilsalicílico, pero sólo efectos antiinflamatorios débiles. Es un inhibidor de COX no selectivo, que actúa en el sitio de peróxido de la enzima y se distingue por ello entre los NSAID.

ADME. El paracetamol oral tiene una excelente biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren en un lapso de 30-60 minutos, y la t1/2 en plasma es de casi dos horas. 

Usos terapéuticos. El paracetamol es adecuado para usos analgésicos o antipiréticos; es muy valioso, en especial para pacientes con contraindicación de ácido acetilsalicílico en aquellos con hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico, niños con una enfermedad febril, pacientes con trastornos hemorrágicos.

Efectos adversos y toxicidad. El paracetamol por lo general es bien tolerado. Sus dosis terapéuticas no tienen efectos clínicos relevantes en los sistemas cardiovascular y respiratorio, las plaquetas o la coagulación. Los efectos adversos GI son menos comunes que con dosis terapéuticas de NSAID. Las erupciones y otras reacciones alérgicas ocurren en ocasiones, pero algunas veces son más serias y pueden estar acompañadas de fiebre medicamentosa y lesión mucosal.

Derivados de ácido acético

Diclofenaco

Fuente:https://www.lasanteca.com/producto/diclofenaco-2/

ADME. El diclofenaco muestra una absorción rápida, una unión a proteínas extensa y una t1/2 de 1-2 h . La corta t1/2 hace que sea necesario administrar dosis de diclofenaco mucho más altas de lo que se requeriría para inhibir por completo la COX-2. 

Usos terapéuticos. El diclofenaco está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento sintomático a largo plazo de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el dolor, la dismenorrea primaria y la migraña aguda

Efectos adversos. La incidencia de efectos adversos graves GI, hipertensión e infarto del miocardio es similar a la de los inhibidores selectivos de la COX-2.

Indometacina

Fuente: https://sanorim.mx/products/indometacina-25-mg-caja-con-30-tabletas

ADME. La indometacina oral tiene una excelente biodisponibilidad. Las concentraciones máximas se producen 1-2 h después de la dosificación.

Usos terapéuticos. Si bien se estima que la indometacina es casi 20 veces más potente que el ácido acetilsalicílico, una alta tasa de intolerancia limita su uso. Una formulación intravenosa de indometacina es una prueba para el cierre de la persistencia del ductus arterioso permeable en bebés prematuros.

Efectos adversos. Un alto porcentaje (35-50%) de pacientes que recibe indometacina experimenta reacciones adversas. Los eventos adversos GI son comunes y pueden ser fatales; los pacientes de edad avanzada son los de mayor riesgo. Puede ocurrir diarrea, a veces asociada con lesiones ulcerativas del intestino. Se ha informado sobre pancreatitis aguda, así como raros, pero muy fatales, casos de hepatitis.

Sulindaco

Fuente:https://sanorim.mx/products/sulindaco-200-mg-caja-con-20-tabletas

Es un profármaco cuya actividad antiinflamatoria reside en su metabolito de sulfuro, que es 500 veces más potente que el sulindaco como inhibidor de la COX, pero menos de la mitad de potente que la indometacina. Se usa para el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el hombro doloroso y la artritis gotosa. Sus efectos analgésicos y antiinflamatorios son comparables a los logrados con el ácido acetilsalicílico. Los efectos secundarios GI típicos de los NSAID se observan en casi 20% de los pacientes. Los efectos secundarios sobre el CNS como se describen para la indometacina se observan en 10% o menos de los pacientes. 

Etodolaco

Fuente:https://www.1800petmeds.com/etodolac-prod10312.html?newPDPDesign=true

Es un derivado de ácido acético con cierto grado de selectividad para la COX-2. Una sola dosis oral (200-400 mg) de etodolaco proporciona analgesia posoperatoria que dura de 6-8 h. El etodolaco también es efectivo en el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide y el dolor leve a moderado, y parece ser uricosúrico. El etodolaco es relativamente bien tolerado. Casi 5% de los pacientes que han tomado el medicamento durante un año o menos suspenden el tratamiento debido a los efectos secundarios GI, erupciones cutáneas y efectos en el sistema nervioso central.

Tolmetina

Fuente: https://www.alamy.com/tolmetin-nsaid-drug-molecule-skeletal-formula-image211363066.html

La tolmetina está aprobada para el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide y la artritis reumatoide juvenil y se ha utilizado en la espondilitis anquilosante. Las dosis recomendadas de tolmetina para adultos (200-600 mg tres veces/d) suelen administrarse con comidas, leche o antiácidos para disminuir la incomodidad abdominal.  Los efectos secundarios ocurren en 25-40% de los pacientes que toman tolmetina. Los efectos secundarios GI son los más comunes, y se ha observado ulceración gástrica. Los efectos secundarios sobre el CNS son similares a los que se observan con la indometacina y el ácido acetilsalicílico, pero son menos comunes y menos graves.

Ketorolaco

Fuente:https://www.lancasco.com/todos-los-productos/ketorolaco%C2%AE

Es un potente analgésico, pero sólo moderadamente eficaz como fármaco antiinflamatorio. El uso de ketorolaco se limita a 5 días o menos para el dolor agudo y puede administrarse por vía oral, intravenosa, intramuscular o intranasal. El ketorolaco tópico (oftálmico) está aprobado para el tratamiento de la cojuntivitis alérgica e inflamación ocular posoperatoria. . Los efectos secundarios de ketorolaco sistémico incluyen somnolencia (6%), mareo (7%), dolor de cabeza (17%), dolor GI (13%), dispepsia (12%), náuseas (12%) y dolor en el sitio de la inyección (2%).

Nabumetona

Fuente: https://www.wprx.com/wprx-products/p/nabumetone-tablets

La nabumetona es el profármaco del ácido 6-metoxi-2-naftilacético. Está aprobada para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis. Sus propiedades farmacocinéticas comparativas se resumen en la tabla 38-2. La nabumetona se asocia con dolor abdominal inferior espasmoso (12%) y diarrea (14%). Otros efectos secundarios incluyen salpullido (3- 9%); dolor de cabeza (3-9%); mareos (3-9%); acidez estomacal, tinnitus y prurito (3-9%).

Derivados de ácido propiónico

Mecanismo de acción. Son inhibidores no selectivos de la COX con acciones y efectos secundarios comunes a otros NSAID. Algunos de los derivados del ácido propiónico, en particular el naproxeno, tienen efectos inhibidores sobre la función de los leucocitos, y algunas pruebas sugieren que el naproxeno puede tener una eficacia ligeramente mayor con respecto a la analgesia y al alivio de la rigidez matutina.

Usos terapéuticos. Los derivados del ácido propiónico están aprobados para su uso en el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide, la artritis juvenil y la osteoartritis. Algunos también están aprobados para el dolor, la espondilitis anquilosante, la artritis gotosa aguda, la tendinitis, la bursitis, el dolor de cabeza, el dolor y la hinchazón dental posoperatoria y la dismenorrea primaria.

Ibuprofeno

Fuente: https://laboratoriolacofa.com/productos/ibuprofeno/

ADME. El ibuprofeno se absorbe de forma muy rápida, se une ávidamente a la proteína, y se somete a metabolismo hepático 90% se metaboliza a derivados de hidroxilatos o carboxilatos y excreción renal de los metabolitos. La t1/2 es de alrededor de 2 h..

Usos terapéuticos. El ibuprofeno se suministra en forma de tabletas, tabletas masticables, cápsulas, cápsulas de gelatina que contienen 50-600 mg; como gotas orales; y como una suspensión oral.

Efectos adversos. Los efectos adversos menos frecuentes del ibuprofeno incluyen erupciones (3-9%), trombocitopenia (<1%), cefalea (1-3%), mareos (3-9%), visión borrosa (<1%) y, en algunos casos, ambliopía tóxica (<1%), retención de líquidos (1-3%) y edema (1- 3%).

Naproxeno

ADME. El naproxeno se absorbe por completo después de la administración oral. También se absorbe por vía rectal pero mucho más lento después de la administración oral. Se une casi por completo (99%) a las proteínas plasmáticas después de las dosis terapéuticas normales. La t1/2 del naproxeno en plasma es variable, de 9 a 25 h.

Efectos adversos. Alrededor de 1 a 10% de los pacientes que toman naproxeno experimentan efectos GI adversos que incluyen acidez estomacal, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, náuseas, dispepsia y estomatitis.

Fenamatos

Los fenamatos (ácidos antranílicos) incluyen ácido mefenámico, meclofenamato y ácido flufenámico. No tienen ventajas terapéuticas, sobre otros del grupo. No se recomienda el uso de estos medicamentos en niños o mujeres embarazadas. Alrededor de 5% de los pacientes desarrollan una elevación reversible de las transaminasas hepáticas. También es muy común la diarrea, que puede ser grave y estar asociada con esteatorrea e inflamación del intestino.

Ácidos enólicos (oxicams)

El oxicam derivado del piroxicam es el inhibidor no selectivo de la COX con la t1/2 más prolongada. El meloxicam muestra modos de selectividad COX-2 comparables a celecoxib y en algunos países ha sido aprobado como NSAID selectivo para la COX-2. La principal ventaja señalada para estos compuestos es su larga t1/2, que permite la dosificación una vez al día.

Piroxicam

ADME. El piroxicam se absorbe por completo después de la administración oral y se somete a recirculación enterohepática. Los estimados de la t1/2 en plasma han sido variables; el promedio es de casi 50 h. Los niveles sanguíneos en estado estable se alcanzan en 7-12 días. Menos de 5% del fármaco se excreta en la orina sin cambios.

Efectos adversos. El piroxicam puede estar asociado con más reacciones cutáneas graves y GI que otros NSAID no selectivos.

Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad

Farmacoterapia de la Gota

Video explicando sobre la gota: https://www.youtube.com/watch?v=-DKPXPNqR04

La gota es resultado de la precipitación de cristales de urato en los tejidos y la respuesta inflamatoria posterior. La gota aguda por lo general causa monoartritis dolorsa distal y puede causar destrucción articular, depósito subcutáneo (tofo), cálculos y lesión renal. La gota afecta a 3% de los adultos de la población de países occidentales.

Fisiopatologías de la gota

• Los objetivos del tratamiento son:
• Disminuir los síntomas de un ataque agudo.
• Disminuir el riesgo de ataques recurrentes.
• Niveles más bajos de urato en suero.

Las siguientes sustancias están disponibles para estos fines:

• Medicamentos que alivian la inflamación y el dolor (NSAID, colchicina, glucocorticoides).
• Fármacos que evitan las respuestas inflamatorias a los cristales (colchicina y NSAID).
• Fármacos que actúan al inhibir la formación de uratos (p. ej., alopurinol, febuxostat) o al aumentar la excreción de urato (probenecid).

Colchicina

Mecanismo de acción. La colchicina ejerce una variedad de efectos farmacológicos, pero la forma en que se relacionan con su actividad en la gota se comprende parcialmente.

ADME. La absorción de colchicina oral es rápida pero variable. La concentración máxima en plasma ocurre 0.5-2 h después de la dosificación. 

Usos terapéuticos. El régimen de dosificación de la colchicina se individualiza en función de la edad, la función renal y hepática, el uso concomitante de otros medicamentos y la gravedad de la enfermedad. 

Efectos adversos.  Das náuseas, los vómitos, la diarrea y el dolor abdominal son los efectos adversos más comunes y los primeros signos de toxicidad inminente de la colchicina.

Alopurinol

Mecanismo de acción. El alopurinol en forma competitiva contiene XO a bajas concentraciones y es un inhibidor no competitivo en altas concentraciones. El alopurinol también es un sustrato para XO; el producto de esta reacción, el oxipurinol, también es un inhibidor no competitivo de la enzima.

ADME. El alopurinol se absorbe con relativa rapidez después del consumo oral, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 60-90 minutos. Alrededor de 20% se excreta en las heces en 48-72 h, probablemente como fármaco no absorbido, y 10-30% se excreta inalterado en la orina. El resto experimenta metabolismo, principalmente a oxipurinol.

Usos terapéuticos. El alopurinol está disponible para uso oral e intravenoso. El fármaco oral constituye un tratamiento eficaz para la gota primaria y secundaria, la hiperuricemia secundaria a tumores malignos y cálculos de calcio y oxalato.

Efectos adversos.  Erupción pruriginosa, eritematosa o maculopapular, pero a veces la lesión es urticarial o purpúrica.

Febuxostat

Mecanismo de acción. Es un inhibidor no purínico de XO. A diferencia del oxipurinol, el metabolito activo del alopurinol, que inhibe la forma reducida de XO, el febuxostat forma un complejo estable tanto con las enzimas reducidas como oxidadas e inhibe la función catalítica en ambos estados.

ADME. El febuxostat se absorbe de forma rápida con concentraciones plasmáticas máximas a 1-1.5 h después de la dosis. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta.

Uso terapéutico. El febuxostat está aprobado para pacientes hiperúricos con ataques de gota, pero no se recomienda para el tratamiento de la hiperuricemia asintomática. Está disponible en tabletas orales de 40 y 80 mg.

Efectos adversos. Las reacciones adversas más comunes en los estudios clínicos fueron anomalías en la función hepática, náuseas, dolor en las articulaciones y erupción cutánea.

Probenecid

Mecanismo de acción. Inhibición del transporte de ácidos orgánicos e Inhibición del transporte de sustancias diversas.

ADME. El probenecid se absorbe por completo después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 2-4 h. La t1/2 del fármaco en plasma depende de la dosis y varía de menos de 5 a más de 8 h.

Usos terapéuticos. El probenecid se comercializa para administración oral, solo y en combinación con colchicina. La dosis inicial es de 250 mg dos veces al día, aumentando durante 1-2 semanas a 500-1 000 mg dos veces al día. El probenecid aumenta los niveles de urato urinario.

Efectos adversos. El riesgo aumenta con dosis más altas. Es ineficaz en pacientes con insuficiencia renal y debe evitarse en aquellos con creatinina de menos de 50 mL/min.  La sobredosis sustancial con probenecid produce estimulación del CNS, convulsiones y muerte por insuficiencia respiratoria.

Benzbromarona

Es un potente agente uricosúrico que ha sido comercializado. Es un inhibidor reversible del intercambiador de urato y anión en el túbulo proximal. La hepatotoxicidad reportada en conjunción con su uso ha limitado su disponibilidad. El medicamento se absorbe de manera fácil después de la ingestión oral, Se metaboliza a derivados monobromados y deshalogenados, ambos tienen actividad uricosúrica, y son excretados principalmente en la bilis.

Lesinurad

Mecanismo de acción. El lesinurad inhibe los transportadores URAT-1 y OAT-4, lo que reduce la reabsorción renal de ácido úrico.

ADME. El lesinurad se absorbe de manera rápida después de la administración oral y tiene una biodisponibilidad de casi 100%. Se une en gran medida a la albúmina plasmática y a otras proteínas plasmáticas.

Usos terapéuticos. El lesinurad (200 mg/d) se comercializa para el tratamiento de la gota en pacientes que no han alcanzado los objetivos de los niveles séricos de ácido úrico con un inhibidor solo de XO. No debe usarse para el tratamiento de la hiperuricemia asintomática o como monoterapia.

Efectos adversos. riesgo de insuficiencia renal aguda, el riesgo de nefrolitiasis aumenta cuando se administra lesinurad, dolor de cabeza (∼5%), síntomas similares a la influenza (∼5%) y reflujo gastroesofágico (∼3%).