Autacoides derivados de los lípidos: eicosanoides y factor activador de las plaquetas
Autacoides derivados de los lípidos: eicosanoides y factor activador de plaquetas
Objetivos: investigar el papel de los eicosanoides y el factor activador de las plaquetas en la fisiología y patología humana, para desarrollar terapias que modulen su acción, con el fin de tratar diversas enfermedades inflamatorias, cardiovasculares.
Eicosanoides
Biosíntesis
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| Fuente: https://definicion.de/biosintesis/ |
Inhibidores de la biosíntesis de los eicosanoides
La inhibición de PLA2 disminuye
la liberación del ácido graso precursor y la síntesis de todos sus metabolitos.
Las PLA2 pueden ser inhibidas por fármacos que reduzcan la accesibilidad de
Ca²+ . Los glucocorticoides inhiben la PLA2 indirectamente al inducir la
síntesis de un grupo de proteínas llamadas anexinas que modulan la actividad de
PLA2.
Degradación de los eicosanoides
La mayoría de los eicosanoides son inactivados rápida y eficientemente . Las reacciones catabólicas enzimáticas son de dos tipos:
- Un paso inicial rápido, catalizado por enzimas PG específicas ampliamente distribuidas, en el que las PG pierden la mayoría de su actividad biológica
- Un segundo paso en el que estos metabolitos se oxidan, probablemente por enzimas idénticas a aquellas responsables de la oxidación β y ω de los ácidos grasos
El pulmón, el riñón y el hígado juegan
papeles destacados en las reacciones catalizadas enzimáticamente. La
eliminación metabólica requiere un transportador de PG de respuesta celular
dependiente de la energía y posiblemente otros transportadores.
Propiedades farmacológicas
Los eicosanoides funcionan a
través de GPCR específicos que se acoplan a los sistemas de segundo mensajero
intracelulares para modular la actividad celular.
Receptores de prostaglandina
Las PG activan receptores de
membrana localmente cerca de sus lugares de formación. Los receptores de
eicosanol interactúan con Gs, Gi y Gq para modular las actividades de adenilil
ciclasa y PLC . Los productos de un solo gen han sido identificados por los
receptores de PGI2 (el IP), PGF2α (el FP) y TxA2 (el TP).
Acciones fisiológicas y efectos farmacológicos
La amplia biosíntesis y múltiples
acciones farmacológicas de los eicosanoides se reflejan en su compleja
fisiología y fisiopatología. El conocimiento de la distribución de los
principales receptores eicosanoides ayuda a poner en perspectiva esta
complejidad.
Sistema cardiovascular: Debido a su corta t1/2, los prostanoides actúan localmente y por lo general se considera que no afectan el tono sistémico vascular en forma directa. Pueden modular el tono vascular localmente en sus sitios de biosíntesis o a través de efectos renales u otros efectos indirectos.
Plaquetas: El agregado de plaquetas conduce a la activación de la fosfolipasa de membrana, con la liberación de AA y la consecuente biosíntesis eicosanoide. En las plaquetas humanas, TxA2 y 12-HETE son los dos principales eicosanoides formados, aunque los eicosanoides de otras fuentes también afecta la función de las plaquetas.
Inflamación e inmunidad: Los eicosanoides tienen un papel importante en las respuestas inflamatorias e inmunes. Por lo general los LT son proinflamatorios e interactúan con las PG para promover y mantener la inflamación, aunque hay algunas excepciones, como las acciones inhibitorias de PGE2 en la mayoría de la activación de los mastocitos.
El músculo bronquial y traqueal: Una mezcla compleja de autacoides se libera cuando el tejido del pulmón sensibilizado es afrontado por el antígeno apropiado, incluyendo el broncodilatador derivado de COX y sustancias constrictoras de los bronquios.
Músculo liso GI: Las prostaglandinas E2 y PGF2 estimulan la contracción del músculo longitudinal principal del estómago y el colon
Secreción GI: La PGE2 y la PGI2 contribuyen, en el estómago, al incremento de la secreción de mucus (citoprotección), a la secreción reducida de ácido y del contenido de pepsina. La PGE2 y sus análogos también inhiben el daño gástrico causado por una variedad de agentes ulcerogénicos y promueven la cura de las úlceras gástricas y duodenales
Útero: Los fragmentos del útero humano no grávido se contraen por PGF2α y TxA2 pero se relajan por las PGE. La sensibilidad a la respuesta contráctil es más prominente antes de la menstruación, mientras que la relajación es mayor a mitad del ciclo
Riñón: Las PGE2 y PGI2 derivadas de la ciclooxigenasa-2 incrementan el flujo sanguíneo medular, lo que resulta en diuresis por presión, e inhibe la reabsorción del sodio tubular.
Ojo: La prostaglandina F2α provoca la constricción del músculo del esfínter del iris, pero su efecto global en el ojo es disminuir la presión intraocular al incrementar la salida de humor acuoso.
Sistema nervioso central: La prostaglandina E2 produce fiebre. El hipotálamo regula el nivel normal de la temperatura corporal, que se eleva por pirógenos endógenos como el IL-1β, IL-6, TNF-α e interferones.
Dolor: Los mediadores inflamatorios, que incluyen LT y PG, aumentan la sensibilidad a los nociceptores y potencian la percepción del dolor.
Sistema endocrino: La administración sistémica de PGE2 aumenta las concentraciones de circulación de ACTH, la hormona del crecimiento, la prolactina y las gonadotropinas. Otros efectos incluyen la estimulación de la producción de esteroides en las glándulas suprarrenales, la estimulación de la liberación de insulina, y efectos similares a la tirotropina en la tiroides.
Hueso: Las prostaglandinas son moduladores potentes del metabolismo óseo. COX-1 se expresa en el hueso sano, mientras que COX-2 es regulada en escenarios como la inflamación y durante la tensión mecánica.
Cáncer: La inhibición farmacológica o eliminación genética de COX-2 refrena la formación de tumores en modelos de colon, mama, pulmón y otros cánceres.
Usos terapéuticos
Inhibidores y antagonistas
Los NSAID son muy usados como
fármacos antiinflamatorios, mientras que el ácido acetilsalicílico en dosis
bajas se emplea frecuentemente para la cardioprotección.
Prostanoides y sus análogos:
Los prostanoides tienen una corta t1/2 en la circulación, y su administración sistemática produce efectos adversos significativos. Sin embargo, varios prostanoides son de utilidad clínica en las siguientes situaciones:
- Trabajo de parto y aborto terapéutico.
- Citoprotección gástrica.
- Impotencia.
- Hipertensión pulmonar.
- Glaucoma.
Factor activador de plaquetas
Química y biosíntesis El factor
activador de plaquetas (1-O-alquil-2-acetil-sn-glicerol-3-fosfocolina)
Sitios de síntesis del PAF: El factor activador de plaquetas no se almacena en las células sino que se sintetiza en respuesta a la estimulación. El PAF se sintetiza mediante plaquetas, neutrófilos, monocitos, mastocitos, eosinófilos, células mesangiales renales, células medulares renales y células endoteliales vasculares.
Mecanismo de acción del PAF: El PAF extracelular ejerce su acción al estimular un GPCR específico. El receptor de PAF se acopla a Gq (para activar la vía de PLC-IP3-Ca2+) y a Gi (para inhibir la adenilil ciclasa).
Funciones fisiológicas y
patológicas del PAF
Video sobre la Fisiologia sobre las plaquetas: https://www.youtube.com/watch?v=9tAsLXPKB1E
El factor activador de plaquetas suele considerarse como un mediador de eventos patológicos y se le ha implicado en el asma alérgica, choque endotóxico, pancreatitis aguda, ciertos cánceres, inflamación dérmica y enfermedades cardiovasculares inflamatorias tales como aterosclerosis.
- Respuestas inflamatorias y alérgicas
- Sistema cardiovascular
- Plaquetas
- Leucocitos
- Músculo liso
- Estómago
- Riñón
Respuestas inflamatorias y alérgicas
La administración experimental de
PAF reproduce muchos de los signos y síntomas en el choque anafiláctico. Sin
embargo, los efectos de los antagonistas de PAF en el tratamiento de trastornos
inflamatorios y alérgicos han sido decepcionantes.
Información muy completa.
ResponderEliminarUn tema tan complejo y tan bien analizado
ResponderEliminarAprendí que los eicosanoides y el PAF son fundamentales en la regulación de procesos fisiológicos y patológicos. Su papel en la inflamación y la coagulación los convierte en objetivos terapéuticos importantes. Los inhibidores de la COX, como los AINES, y los antagonistas de leucotrienos son ejemplos de medicamentos que modulan la acción de estos autacoides. Asimismo, entender la biología de estos compuestos permite el desarrollo de nuevas terapias para enfermedades inflamatorias, cardiovasculares y alérgicas.
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