Farmacología pulmonar
Farmacología pulmonar
Objetivo: Exponer los veneficios de las múltiples terapias farmacológicas efectivas para el tratamiento y manejo de las diversas enfermedades pulmonares y mejorar la calidad de vida de los pacientes, mediante el uso de medicamentos.
La farmacología pulmonar trata de comprender la forma en que actúan los fármacos sobre los pulmones y el tratamiento farmacológico de las enfermedades pulmonares.
Video Fisiología pulmonar: https://www.youtube.com/watch?v=z2FgWMC5amc
Mecanismos del Asma
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que se caracteriza por la activación de los mastocitos, la infiltración de eosinófilos, linfocitos T auxiliadores de tipo 2 (TH2) y linfocitos innatos de tipo 2 (ILC2).
Mecanismos de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
La enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD) implica la inflamación del tracto respiratorio con
un patrón que difiere del asma. En la COPD, hay un predominio de neutrófilos,
macrófagos, linfocitos T citotóxicos (células Tc1) y linfocitos T auxiliadores
tipo 17 (Th17). La inflamación afecta de manera predominante a las vías
respiratorias de pequeño calibre y da origen a estrechamiento y fibrosis
progresivas de estas (bronquiolitis obstructiva crónica) y destrucción del
parénquima pulmonar con destrucción de las paredes alveolares (enfisema).
Vías de administración de fármacos a los pulmones
Vía inhalada
La inhalación es el modo
preferido de administración de muchos medicamentos con un efecto directo en las
vías respiratorias, particularmente para el asma y la COPD. Es la única forma
de administrar algunos medicamentos, como el cromoglicato sódico y los fármacos
anticolinérgicos, y es la vía preferida para la administración de agonistas β2
y corticosteroides para reducir los efectos secundarios sistémicos.
Tamaño de la partícula
El tamaño de las partículas por
inhalación es de crucial importancia para determinar el sitio de depósito en el
tracto respiratorio. El tamaño óptimo para que las partículas se asienten en
las vías respiratorias es de 2-5 μm de MMAD. Las partículas más grandes se
asientan en las vías respiratorias superiores, mientras que las partículas más
pequeñas permanecen suspendidas y, por tanto, son exhaladas.
Farmacocinética
Del total del fármaco
administrado, sólo 10-20% ingresa a las vías respiratorias inferiores con un
pMDI convencional. Los fármacos se absorben del lumen de la vía aérea y tienen
efectos directos sobre las células blanco de las vías respiratorias. Los
medicamentos pueden absorberse hacia la circulación bronquial y más tarde
distribuirse a regiones más periféricas de las vías respiratorias.
Dispositivos para el suministro
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| Fuente: https://1aria.com/entrada/camaras-de-inhalacion |
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| Fuente: https://mgm.cl/tipos-de-nebulizadores/ |
Los medicamentos para el
tratamiento de enfermedades pulmonares también pueden administrarse por vía
oral. La dosis oral es mucho más alta que la dosis inhalada requerida para
lograr el mismo efecto, por lo que los efectos secundarios sistémicos son más
comunes. Cuando existe la posibilidad de elegir una vía inhalada u oral para un
medicamento.
Vía parenteral
La vía intravenosa debe
reservarse para el suministro de medicamentos en el paciente gravemente
enfermo, que no puede absorber los fármacos del tracto GI. Los efectos
secundarios son por lo general frecuentes, debido a las altas concentraciones
plasmáticas.
Broncodilatadores
Agonistas adrenérgicos β2
Modo de acción: La ocupación de receptores β2 por agonistas da como resultado la activación de la vía Gs-adenililciclasa-cAMP-PKA, dando origen a eventos de fosforilación que conducen a la relajación del músculo liso bronquial. Los receptores β2 se localizan en varias células diferentes de las vías respiratorias, donde pueden tener efectos adicionales.
Estos mecanismos incluyen:
- Prevención de liberación de mediadores a partir de mastocitos pulmonares humanos aislados (a través de receptores β2).
- Prevención de la fuga microvascular y, por tanto, desarrollo de edema de la mucosa bronquial después de la exposición a mediadores, como histamina, LTD4 y prostaglandina D2.
- Aumento de la secreción de moco en las glándulas submucosas y del transporte de iones a través del epitelio de las vías respiratorias (puede mejorar la eliminación mucociliar, revertir la eliminación defectuosa que se encuentra en el asma).
- Reducción de la neurotransmisión en los nervios colinérgicos de las vías respiratorias humanas por la acción al nivel de los receptores presinápticos β2 para inhibir la liberación de ACh.
Efectos antiinflamatorios
Aún es tema de debate si los agonistas β2 tienen efectos antiinflamatorios en el asma. Los efectos inhibidores de los agonistas β2 sobre la liberación de mediadores por los mastocitos y la fuga microvascular son claramente efectos antiinflamatorios, lo que sugiere que los agonistas β2 pueden modificar la respuesta inflamatoria aguda.
Uso clínico
- Agonistas β2 de acción corta.
- Agonistas β2 inhalados de acción prolongada.
Metilxantinas
Se han sintetizado varios derivados sustituidos, pero sólo dos parecen tener alguna ventaja sobre la teofilina: la enprofilina, que es un broncodilatador más potente y puede tener menos efectos tóxicos, porque no antagoniza los receptores de adenosina
Mecanismo de acción:
Se han propuesto varios mecanismos moleculares de acción:
- Inhibición de PDE.
- Antagonismo de los receptores de adenosina.
- Liberación de interleucina 10.
- Efectos en la transcripción de genes.
- Efectos en la apoptosis.
- Activación de la histona desacetilasa.
Efectos no broncodilatadores
La teofilina tiene un beneficio
clínico en el asma y en la COPD a concentraciones plasmáticas de menos de 10
mg/L, lo suficientemente bajas de tal manera que estos efectos son poco
probables y se explican por la acción broncodilatadora de la teofilina. Hay
evidencia creciente de que la teofilina tiene efectos antiinflamatorios en el
asma.
Farmacocinética y metabolismo
La teofilina tiene efectos
antiasmáticos diferentes a la broncodilatación con cifras inferiores a 10 mg/L,
de forma que el intervalo terapéutico considerado hoy en día es de 5-15 mg/L.
La dosis de teofilina que debe administrarse para proporcionar estas
concentraciones terapéuticas varía entre los sujetos, fundamentalmente debido a
las diferencias en la eliminación del medicamento. Además, puede haber
diferencias en la respuesta broncodilatadora a la teofilina; con
broncoconstricción aguda, pueden requerirse concentraciones más altas para
producir broncodilatación.
Preparaciones y vías de
administración
La aminofilina intravenosa, un
éster de etileno diamina de teofilina que es soluble en agua, se ha utilizado
durante muchos años en el tratamiento del asma aguda grave. La dosis
recomendada es de 6 mg/kg por vía intravenosa durante 20-30 min, seguida de una
dosis de mantenimiento de 0.5 mg/kg por hora.
Uso clínico: En pacientes con asma aguda, la aminofilina intravenosa es menos efectiva que los agonistas β2 nebulizados y, por tanto, debe reservarse para los pacientes que no responden a los agonistas β o no los toleran. La teofilina no se debe agregar de forma rutinaria a los agonistas β2 nebulizados, porque no aumenta la respuesta broncodilatadora y puede incrementar sus efectos secundarios.
Antagonistas colinérgicos
muscarínicos
Modo de acción: Como antagonistas competitivos de la ACh endógena en los receptores muscarínicos, estos agentes inhiben el efecto directo del constrictor sobre el músculo liso bronquial mediado por la vía M3-Gq-PLC-IP3-Ca2+.
Uso clínico: En pacientes asmáticos, los fármacos anticolinérgicos son menos efectivos como broncodilatadores que los agonistas β2 y ofrecen una protección menos eficiente contra los factores desencadenantes bronquiales.
Antagonistas muscarínicos de
acción prolongada
Varios LAMA ahora se han
desarrollado a partir del tratamiento de la COPD y, más recientemente, del asma
grave. El bromuro de tiotropio es un fármaco anticolinérgico de acción
prolongada que es adecuado para una dosis diaria como DPI (spiriva) o a través
de un dispositivo mininebulizador de partícula pequeña, y fue más eficaz que el
ipratropio administrado cuatro veces al día en varios estudios.
Inhaladores combinados
Existen efectos broncodilatadores aditivos entre anticolinérgicos y agonistas β2 en pacientes con COPD, lo que ha llevado al desarrollo de combinaciones de dosis fijas. Las combinaciones de SABA/SAMA, como albuterol/ipratropio, son populares.
Efectos adversos: Los fármacos anticolinérgicos inhalados son generalmente bien tolerados. Al interrumpir la administración de anticolinérgicos inhalados, se ha descrito un pequeño aumento de rebote en la capacidad de respuesta de las vías respiratorias.
Sulfato de magnesio
El sulfato de magnesio parece actuar como un broncodilatador y puede reducir las concentraciones citosólicas de Ca2+ en las células del músculo liso de las vías respiratorias. La concentración de magnesio es menor en suero y eritrocitos en pacientes asmáticos que en testigos sanos y se correlaciona con hiperreactividad de las vías respiratorias, aunque la mejoría en el asma aguda severa después del magnesio no se correlaciona con las concentraciones plasmáticas.
Fármacos que abren los canales de K+
Los fármacos que abren los
canales de K+ como el cromakalim o el levcromakalim (la forma isomérica levo de
cromakalim) abren los canales de K+ dependiente de ATP en el músculo liso, lo
que conduce a la hiperpolarización de la membrana y la relajación del músculo
liso de las vías respiratorias. Esto sugiere que los activadores del canal de
K+ pueden ser útiles como broncodilatadores.
Corticosteroides
La introducción de ICS, como una forma de reducir la necesidad y los efectos secundarios de los esteroides orales, ha revolucionado el tratamiento del asma crónica. Debido a que el asma es una enfermedad inflamatoria crónica, los corticosteroides inhalados se consideran. una terapia de primera línea en todos los pacientes, excepto en aquellos con las formas más leves de la enfermedad.
Mecanismo de acción
Efectos antiinflamatorios en el
asma
Los corticosteroides tienen efectos amplios en la transcripción génica, lo que aumenta la transcripción de varios genes antiinflamatorios y suprime la transcripción de muchos genes inflamatorios. Los esteroides tienen efectos inhibidores en muchas células inflamatorias y estructurales que se activan en el asma y que evitan el reclutamiento de células inflamatorias hacia las vías respiratorias.
Efecto sobre la respuesta a los adrenérgicos β2
Farmacocinética: Los ICS es
importante en relación con los efectos sistémicos. La fracción de esteroides
que se inhala hacia los pulmones actúa localmente en la mucosa de las vías
respiratorias, pero puede absorberse desde las vías respiratorias y la
superficie alveolar. Por tanto, una porción de una dosis inhalada alcanza la
circulación sistémica.
Vías de administración y dosificación: Corticosteroides inhalados en el asma Los corticosteroides inhalados se recomiendan como tratamiento de primera línea para los pacientes con asma persistente. Deben iniciarse en cualquier paciente que necesite usar un inhalador de agonista β2 para controlar los síntomas más de dos veces a la semana. Son eficaces en el asma leve, moderada y grave, tanto en niños como en adultos.
Corticosteroides inhalados en la
COPD
Esteroides sistémicos
Los esteroides intravenosos están indicados en el asma aguda, si la función pulmonar se predice en menos de 30%, y en pacientes que no muestran una mejoría significativa con el agonista β2 nebulizado. La hidrocortisona es el esteroide de elección, porque tiene el inicio más rápido (5-6 h después de la administración), en comparación con 8 h de la prednisolona. La prednisona y la prednisolona son los esteroides orales usados más a menudo.
Cromones
Un remedio herbolario egipcio,
del cual se descubrió que protege contra la exposición a alérgenos sin ningún
efecto broncodilatador. Posteriormente se desarrolló un fármaco
estructuralmente relacionado, el nedocromil sódico, que tiene un perfil
farmacológico similar al del cromoglicato. Aunque el cromoglicato tuvo
aceptación en el pasado, debido a su buen perfil de seguridad, su utilización
se ha reducido drásticamente con el uso más generalizado de los ICS más
efectivos, particularmente en niños.
Inhibidores de la fosfodiesterasa
Los inhibidores de la PDE relajan el músculo liso e inhiben las células inflamatorias a través de un aumento en el cAMP celular. La PDE4 es la isoforma de PDE predominante en células inflamatorias, incluidos los mastocitos, los eosinófilos, los neutrófilos, los linfocitos T, los macrófagos y las células estructurales, tales como nervios sensoriales y células epiteliales lo que sugiere que los inhibidores de PDE4 podrían ser útiles como un tratamiento antiinflamatorio, tanto en el asma como en la COPD.
Antagonistas de mediadores
Antihistamínicos
La histamina
imita muchas de las características del asma y se libera de los mastocitos en
las respuestas asmáticas agudas, lo que sugiere que los antihistamínicos pueden
ser útiles en la terapia del asma. Existe poca evidencia de que los
antagonistas de los receptores de histamina H1 proporcionen algún beneficio
clínico útil, como se demostró mediante un metaanálisis.
Antileucotrienos
Existe considerable evidencia de
que en el asma se producen LTc-cis y que tienen efectos potentes sobre la
función de las vías respiratorias, induciendo broncoconstricción, hiperreactividad
de las vías respiratorias, exudación plasmática, secreción de moco e
inflamación eosinofílica.
Estudios clínicos: En pacientes con asma leve a moderada, los antiLT causan una mejoría significativa en la función pulmonar y en los síntomas de asma, con una reducción en el uso de agonistas β2 inhalados como tratamiento de rescate.
Efectos adversos: Disfunción hepática; por tanto, las enzimas asociadas al hígado deben ser monitorizadas. El síndrome de Churg-Strauss es una vasculitis rara que puede afectar el corazón, los nervios periféricos y los riñones, y se asocia con un aumento de los eosinófilos circulantes y el asma.
Tratamientos inmunomoduladores
Tratamiento de inmunodepresión
La inmunodepresión terapéutica
(p. ej., con metotrexato, ciclosporina A, sales de oro, inmunoglobulina
intravenosa) se ha considerado en el asma, cuando otros tratamientos no han
tenido éxito o para reducir la dosis de esteroides orales requeridos.
Tratamiento contra los receptores de IgE
El aumento de IgE específica es una característica fundamental del asma alérgica. El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la unión de IgE a los receptores de IgE de alta afinidad (FcεR1) en los mastocitos y, por tanto, evita su activación por alérgenos.
Inmunoterapia específica
Aunque la inmunoterapia específica es efectiva en la rinitis alérgica debida a alérgenos únicos, existe poca evidencia de que las inyecciones de desensibilización a alérgenos comunes sean efectivas para controlar el asma crónica. La inmunoterapia específica induce la secreción de citocina antiinflamatoria IL-10 de los linfocitos T auxiliadores reguladores, y bloquea la transducción de señal coestimuladora en las células T (a través de CD28), para que no puedan reaccionar a los alérgenos presentados por las células presentadoras de antígeno.
Mucorreguladores
La hipersecreción de moco ocurre
en la bronquitis crónica, en la COPD, en la fibrosis quística y en el asma. En
la bronquitis crónica, la hipersecreción de moco está relacionada con la
irritación crónica por el humo del cigarrillo y puede implicar mecanismos
neurales y la activación de neutrófilos para liberar enzimas como elastasa de
neutrófilos y proteinasa 3 que ejercen poderosos efectos estimulantes sobre la
secreción de moco.
Mucolíticos
Varios agentes pueden reducir la
viscosidad del esputo in vitro. Un grupo consiste en derivados de la cisteína
que reducen los enlaces de disulfuro que unen las glucoproteínas a otras
proteínas, como la albúmina y la IgA secretora. Estos fármacos también actúan
como antioxidantes y, por tanto, pueden reducir la inflamación de las vías
respiratorias.
Expectorantes
Los expectorantes son
medicamentos orales que se supone que mejoran la eliminación del moco. Aunque
los expectorantes fueron una vez comúnmente prescritos, hay poca o ninguna
evidencia objetiva de su eficacia. Dichos medicamentos a menudo son eméticos
que se administran en dosis subeméticas sobre la base de que la irritación
gástrica puede estimular un aumento en la eliminación de la mucosidad a través
de un mecanismo reflejo.
Antitusígenos
A pesar de que la tos es un
síntoma común de la enfermedad de las vías respiratorias, sus mecanismos son
poco conocidos y el tratamiento actual es insatisfactorio. Las infecciones
virales del tracto respiratorio superior son la causa más común de tos; la tos
posviral suele ser autolimitada y, por lo general, medicada por el paciente.
Opiáceos
Los opiáceos tienen un mecanismo
central de acción en los MOR en el centro de la tos medular, pero existe cierta
evidencia de que pueden tener acción periférica adicional sobre los receptores
de la tos en las vías respiratorias proximales. La codeína y la folcodina (no
disponible en Estados Unidos) se usan comúnmente, pero existen pocas pruebas de
que sean clínicamente efectivas, en particular, en la tos posviral.
Dextrometorfano
El dextrometorfano es un
antagonista de los receptores NMDA con actividad a nivel central. También puede
antagonizar los receptores opioides. A pesar del hecho de que se encuentra en
numerosos supresores de la tos de venta sin receta y se usa comúnmente para
tratar la tos, es poco efectivo.
Anestésicos locales
El benzonatato, un anestésico
local, actúa periféricamente al anestesiar los receptores de estiramiento
ubicados en las vías respiratorias, los pulmones y la pleura. Al amortiguar la
actividad de estos receptores, el benzonatato puede reducir el reflejo de la
tos.
Neuromoduladores
La gabapentina y la pregabalina
son GABA análogos que inhiben la neuroransmisión y han sido usados en síndromes
de dolor neuropático. Se ha mostrado que ellos benefician la tos idiopática
crónica, que también implica hipersensibilidad neural. Los efectos secundarios
de somnolencia y mareo son comunes en dosis más altas, por lo que es habitual iniciar
la terapia en dosis inferiores.
Fármacos para la disnea y el control ventilatorio
Fármacos para la disnea
Los broncodilatadores deberían reducir la dificultad respiratoria en pacientes con obstrucción de vía aérea. La administración crónica de oxígeno puede tener efectos beneficiosos, pero en unos cuantos pacientes la disnea puede ser muy intensa. Los fármacos que reducen la disnea también pueden deprimir simultáneamente la respiración y, por tanto, son peligrosos en el asma grave y la COPD.
Almitrina
El bismesilato de almitrina es un
derivado de la piperazina, que parece estimular de manera selectiva los
quimiorreceptores periféricos y carece de acciones centrales. La almitrina
estimula la ventilación sólo cuando hay hipoxia.
Acetazolamida
El inhibidor de la anhidrasa
carbónica acetazolamida induce acidosis metabólica y así estimula la
ventilación, pero no se utiliza de manera amplia, porque el desequilibrio
metabólico que produce puede ser nocivo en casos de acidosis respiratoria.
Tiene muy poco efecto beneficioso en la insuficiencia respiratoria en pacientes
con COPD.
Naloxona
La naloxona es un antagonista
opioide competitivo que se indica únicamente si la depresión ventilatoria se
debe a la sobredosis de opioide.
Flumazenil
El flumazenil es un antagonista de los receptores de benzodiazepinas que puede revertir la depresión respiratoria debida a sobredosis de benzodiacepinas.
Interesante tema, información muy completa.
ResponderEliminarMuy interesante aprender acerca de los medicamentos inhalados, como los broncodilatadores y los corticosteroides, siguen siendo fundamentales en el manejo de enfermedades respiratorias. Los avances en la tecnología de inhaladores han mejorado significativamente la entrega de fármacos y la adherencia del paciente. Nuevos dispositivos, como los inhaladores de polvo seco y los nebulizadores portátiles, están haciendo que el tratamiento sea más eficiente y accesible.
ResponderEliminarUn desarrollo de contenido muy específico, muy interesante el conocer las diferentes presentaciones en las que podemos encontrar los fármacos que ayudan al tratamiento de Asma o EPOC, gracias por la información brindada.
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